Limfom difuz cu celule B mari (DLBCL)

definiție

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), nespecificat în continuare (NOS), este o neoplasmă limfatică. Conform clasificării OMS, este unul dintre așa-numiții limfoame non-Hodgkin, care sunt considerați a fi cancerul sistemului limfatic. Diferitele tipuri de limfoame non-Hodgkin se diferențiază pe baza parametrilor clinici, a proprietăților histologice, a fenotipului imunitar, a asocierii lor caracteristice cu agenții infecțioși și a aberațiilor lor genetice (modificări). DLBCL presupune un anumit tip de celule ale sistemului imunitar, celulele B mature. Tumorile cu creștere rapidă ale ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, măduvei osoase și ale altor organe sunt caracteristice DLBCL. Dacă nu este tratat, cancerul agresiv este fatal.

Epidemiologie

Cu aproximativ 30 până la 40% din toate limfoamele, DLBCL este cel mai frecvent tip de limfom non-Hodgkin. În fiecare an, aproximativ șapte din 100.000 de oameni din Germania îl primesc. Numărul de noi pacienți a crescut în ultimele decenii. Bărbații sunt mai des afectați decât femeile, iar vârful bolii este cuprins între 60 și 70 de ani. Riscul de a dezvolta DLBCL crește odată cu vârsta și, din punct de vedere etnic, DLBCL afectează caucazienii mai des decât asiaticii sau africanii.

cauzele

Cauza exactă a DLBCL este încă necunoscută. Cu toate acestea, formarea sa este atribuită schimbărilor genetice. Există mai mulți factori care vă pot crește riscul de a dezvolta DLBCL și aberațiile genetice care apar odată cu acesta. Acestea includ imunosupresia, diverse infecții, radiații ultraviolete și anumite erbicide, cum ar fi acidul 2,4-diclorfenoxiacetic și pesticidele. Bolile imune ereditare, cum ar fi sindromul Wiskott-Aldrich, sunt, de asemenea, asociate cu un risc crescut. Această boală moștenită recesivă legată de X duce la o tulburare de coagulare și la un sistem imunitar afectat. Aproximativ 15% dintre acești pacienți dezvoltă DLBCL, implicând adesea sistemul nervos central (SNC). Dar, de asemenea, pacienții care sunt imunosupresați de medicamente sunt mai predispuși să dezvolte DLBCL decât alții. La fel ca și pacienții cu o boală autoimună. Nu este neobișnuit ca aceste limfoame să fie pozitive pentru virusul Epstein-Barr (EBV).

Nu este surprinzător faptul că EBV este una dintre cele mai frecvente infecții virale care suspectează un virus, alături de HIV, HTLV-1 (virusul limfotrofic 1 al celulelor T umane), HHV8 (virusul herpesului uman 8) și HCV (virusul hepatitei C) Să fii DLCBL. Ceea ce au în comun aceste boli virale este că sunt adesea cronice, iar virusurile rămân în organism o viață întreagă.

Patogenie

Similar cu cauzele, patogeneza DLBCL are, de asemenea, un interes intens de cercetare. Exact modul în care se dezvoltă limfoamele nu poate fi explicat pentru toți pacienții. Limfoamele non-Hodgkin își au originea în țesutul limfatic. Tumorile individuale provin din celule albe din sânge numite limfocite. Dacă acolo apar mutații, aceste celule pot degenera și duce la cancer. De ce degenerează este adesea necunoscut. Un istoric familial de limfom non-Hodgkin crește, de asemenea, riscul de a-l dezvolta. Cu toate acestea, o componentă ereditară clară nu este încă cunoscută.

Deși boala este foarte eterogenă, a fost posibilă rezumarea subgrupurilor DLBCL individuale pe baza expresiei genice a acestora. Fiecare este asemănător în mod deosebit cu celula de origine (COO pe scurt). Se face o distincție între subgrupurile de tip germinal de celule B (GCB pe scurt) și de celule B activate (cum ar fi celule B activate, ABC pe scurt). Majoritatea DLBCL pot fi alocate unuia dintre aceste două subgrupuri. Aproximativ 10-15% scad din aceste două grupuri.

Simptome

Din punct de vedere clinic, DLBCL este inițial necaracteristic. Cu toate acestea, simptomele manifeste se dezvoltă rapid, ceea ce duce pacientul la un medic. În special, mărirea rapidă a ganglionilor limfatici (limfadenopatie) și posibile manifestări ale bolii în afara ganglionilor limfatici (extranodali) provoacă disconfort pacientului. Ratele de proliferare aici sunt adesea între 40% și 90%. Numai ganglionii limfatici măriți sunt de obicei nedureroși și insensibili la presiune, cu excepția cazului în care cresc foarte repede. În funcție de locul în care apar aceste manifestări extranodale și limfadenopatie, simptomele pot varia foarte mult. Cea mai frecventă manifestare extranodală se găsește în tractul gastro-intestinal cu stomac, duoden și regiunea ileocecală. O splină mărită (splenomegalie) poate însoți, de asemenea, DLBCL. La aproximativ 10% până la 25% dintre pacienți, cancerul se infiltrează și în măduva osoasă. Acest lucru poate suprima producția normală de celule sanguine. Consecințele sunt simptome precum anemia datorată scăderii concentrației de eritrocite din sânge, trombocitopenie cu pierderea de trombocite și leucocitopenie cu o tendință crescută spre infecție.

Aproximativ jumătate dintre pacienți, sau mai puțin în funcție de studiu, au simptome B pronunțate cu transpirații nocturne, scădere în greutate și febră. Pierderea în greutate este definită ca cazul în care pacientul, în mod neintenționat sau dintr-un motiv inexplicabil, își pierde mai mult de 10 la sută din greutatea corporală în decurs de șase luni.

Diagnostic

Dacă se suspectează DLBCL, se efectuează o anamneză detaliată cu un examen fizic. În special, ar trebui adresate întrebări despre simptomele B cu febră, transpirații nocturne și pierderea în greutate în ultimele șase luni. De asemenea, ganglionii limfatici măriți trebuie examinați și starea fizică generală verificată.

laborator

Deoarece simptomele sunt adesea neclare, este esențial un test de laborator. În plus față de o hemoleucogramă, ar trebui solicitată și o hemoleucogramă diferențială pentru a exclude alte diagnostice diferențiale. În plus față de parametrii de inflamație și reticulocitele, trebuie verificat modul în care ficatul și rinichii funcționează în prezent prin cerința suplimentară de bilirubină, GOT, GPT, fosfatază alcalină și gamma-GT (valori hepatice), precum și creatinină (valori renale) . Lactatul dehidrogenază (LDH) și acidul uric indică diviziunea celulară și descompunerea celulelor. Parametrii de coagulare și β2-microglobulina sunt, de asemenea, solicitați pentru a obține o imagine de ansamblu a pacientului. În plus, ar trebui solicitată imunohistochimia pentru a restrânge mai precis boala - un limfom cu celule B este CD20-pozitiv, în timp ce un limfom cu celule T este CD3-pozitiv.

histologie

Dacă se suspectează un limfom, biopsia este inevitabilă. În acest scop, cel mai mare eșantion posibil trebuie luat și evaluat de un hematopatolog cu experiență. O extirpare a ganglionilor limfatici (îndepărtarea chirurgicală a unui întreg ganglion limfatic) este potrivită pentru aceasta. Dacă se cunosc alte focare suspecte, ar trebui luată în considerare aici o biopsie, dacă este necesar.

Patologul examinează biopsia histologic, imunohistochimic, citogenetic și molecular. Dacă există suspiciuni justificate de DLBCL, expresia CD20 și eventual alți markeri ai celulelor B sunt apoi verificate pe biopsie în conformitate cu clasificarea OMS. O translocație MYC este, de asemenea, testată și se determină subtipul COO. Subtipul nu este în prezent (începând cu ianuarie 2021) nu este relevant pentru clinică. Cu toate acestea, este necesar în clasificarea OMS. Aici se poate face deja o distincție între un DLCBL centroblastic, un imunoblastic și un anaplastic.

Echipamente pentru imagistică și diagnosticare suplimentară

Deoarece simptomele DLBCL sunt adesea difuze la început, nu se poate exclude la diagnosticul inițial că cancerul s-a răspândit deja. Prin urmare, se recomandă o radiografie a toracelui în două planuri, precum și o examinare CT a gâtului / toracelui / abdomenului și o ecografie a abdomenului. În mod ideal, PET-CT ar trebui să se facă în locul CT. Cu toate acestea, deoarece multe asigurări de sănătate nu acoperă costurile pentru un PET-CT, o examinare CT este de obicei recomandată în Germania.

Deoarece complicațiile pot apărea și în timpul terapiei, este necesară o examinare detaliată a inimii ca parte a diagnosticului. Pentru aceasta se recomandă o electrocardiogramă (EKG) și o ecocardiografie.

clasificare

Un DLBCL este clasificat în conformitate cu clasificarea Ann Arbor, care este utilizată și în limfomul Hodgkin. Se bazează, printre altele, pe numărul de ganglioni limfatici afectați, regiunea (regiunile) afectată (e), alte manifestări și simptome însoțitoare.

etapădefinițieI.Implicarea nodului într-o singură regiune ganglionarăIEPrezența unui singur focar extralimfaticIIImplicarea mai multor regiuni ganglionare limfatice pe o parte a diafragmeiIIEPrezența unui singur focar extralimfatic și implicarea uneia sau mai multor regiuni ale ganglionilor limfatici pe o parte a diafragmeiIIIImplicarea regiunilor ganglionare limfatice de pe ambele părți ale diafragmeiIIIEPrezența unui singur focar extralimfatic și implicarea uneia sau mai multor regiuni ganglionare limfatice de pe ambele părți ale diafragmeiIVImplicarea difuză a unuia sau mai multor organe extralimfatice [mai multe manifestări locale într-o locație extranodală precum și implicarea ficatului și / sau a măduvei osoase sunt considerate implicare difuză)Sufixul SImplicarea splinei (considerată un ganglion limfatic)Adăugarea ANiciunul dintre simptomele generale definite la B.Addendum BUnul sau mai multe dintre următoarele trei simptome generale: febră peste 38 ° C care nu poate fi explicată altfel, transpirații nocturne cu schimbarea hainelor care nu pot fi explicate altfel, pierderea în greutate de peste 10% din greutatea corporală în decurs de 6 luni care nu poate fi explicată in caz contrar

Diagnostice diferențiale

DLBCL poate fi confundat în principal cu alte limfoame. Diagnosticul diferențial este:

  • Limfom Hodgkin
  • Limfom Burkitt
  • Limfom cu celule de manta
  • limfoame cu celule T periferice
  • alte limfoame agresive cu celule B

terapie

La fel ca majoritatea cancerelor, DLBCL este tratat cu chimioterapie. Înainte de a se lua o decizie cu privire la alegerea terapiei adecvate, trebuie determinați factorii de prognostic. Pacienții trebuie, de asemenea, informați că terapia poate duce la infertilitate și că, prin urmare, trebuie luate în considerare măsurile de păstrare a fertilității dacă doresc să aibă copii. Terapia în sine se desfășoară cu o intenție curativă.

Imunochimioterapie

Toți pacienții, indiferent de stadiul sau grupul de risc, primesc chimioterapie conform schemei R-CHOP. Doar pacienții foarte în vârstă sunt excluși de la aceasta. În regimul R-CHOP, pacienții primesc șase sau opt cicluri de ciclofosfamidă, hidroxidunomicină / hidroxidunorubicină, vincristină (Oncovin) și prednison / prednisolon, precum și opt doze de anticorp monoclonal CD20 rituximab. Dacă se administrează opt cicluri, intervalul este de 21 de zile. Pentru șase cicluri, se selectează un interval de 14 zile și se administrează rituximab de două ori în plus față de cicluri, la fel ca G-CSF (factor de stimulare a coloniei de granulocite). Pacienții fără factori de risc IPI pot primi, de asemenea, 4 terapii R-CHOP + 2 R cu un total de 4 cicluri de R-CHOP și două doze suplimentare de rituximab.

Pacienții cu vârsta peste 80 de ani primesc de obicei o formă modificată a protocolului clasic R-CHOP: protocolul R-mini CHOP.

Un alt caz special sunt pacienții cu insuficiență cardiacă avansată, pretratament extensiv cu antraciclină, funcție hepatică afectată, limfom testicular, manifestări nervoase centrale sau sarcină și sunt necesare ajustări ale terapiei.

Recidive

În unele cazuri poate exista o recidivă sau recidivă. Dacă pacienții sunt mai mici de 60 de ani și nu au comorbidități care limitează terapia, se utilizează terapia convențională de recuperare. Această terapie de inducție se poate face cu trei cicluri conform protocolului R-DHAP sau R-ICE. Pentru aceasta, rituximab, dexametashone, doze mari de Ara-C și platinol (cisplatină) sunt date cu protocolul R-DHAP și rituximab, ifosfamida, carboplatina și etopozidul sunt date cu R-ICE. Protocolul R-GDP cu rituximab, gemcitabină, dexametazonă și cisplatină poate fi, de asemenea, utilizat pentru terapia ambulatorie, iar protocolul BEAM pentru doze mari. Pentru pacienții în vârstă care nu pot primi un transplant de celule stem din sânge autolog sau alogen, regimurile R-GemOx, R-ESHAP și R-ASHAP sunt, de asemenea, disponibile pentru terapia curativă.

Pacienții primesc apoi terapie cu doze mari cu transplant autolog de celule stem din sânge. Cu toate acestea, dacă au existat mai puțin de douăsprezece luni între terapia inițială și recidiva, terapia de inducție dozată convențional are rareori succes. Acești pacienți tind să beneficieze mai mult de un transplant de celule stem alogene cu, de exemplu, terapia anterioară cu celule CAR-T.

Dupa ingrijire

Primul control ar trebui să aibă loc în jur de șase până la opt săptămâni după tratament. La această întâlnire, conform standardelor internaționale, PET / CT este utilizat pentru a verifica cât de reușită a fost terapia și dacă s-a realizat remisiunea. Deoarece PET / CT nu este adesea acoperit de asigurările legale de sănătate în Germania, o CT poate fi selectată ca alternativă și răspunsul la tratament poate fi determinat pe baza mărimii maselor reziduale.

Dacă se poate efectua o examinare PET / CT, se aplică următoarele: dacă nu se mai observă acumulări de FDG, se poate presupune o remisiune completă. Dacă acumularile de FDG sunt încă vizibile, dar cel puțin 50% din masa tumorii a dispărut, aceasta este denumită remisie parțială. O „boală stabilă” se realizează atunci când acumulările reziduale de FDG sunt încă vizibile și masa tumorii a scăzut cu mai puțin de 50%. Dacă, pe de altă parte, masa tumorală în PET / CT a crescut odată cu acumulările reziduale de FDG, se poate presupune o boală progresivă.

Clasificarea Deauville este de obicei utilizată pentru a clasifica cât de bine a răspuns cancerul la terapie. Este împărțit în total în cinci etape. În etapele 1 până la 3, activitatea FDG a focarelor reziduale este mai mică sau egală cu activitatea hepatică. Acestea sunt clasificate în general ca remisie metabolică completă, cu câteva excepții. În etapele patru și cinci, activitatea reziduală este mai mare decât activitatea hepatică și există încă un limfom vital.

După evaluarea succesului terapiei, se efectuează îngrijiri specifice de urmărire în conformitate cu recomandările Cotswolds modificate în fiecare trimestru în primii doi ani și apoi la fiecare șase luni pentru alți trei ani. Începând cu al șaselea an, intervalele pot fi prelungite la 12 luni. La aceste întâlniri, vor fi efectuate un istoric medical, un examen fizic și diagnostice de laborator. CT sau PET-CT nu sunt recomandate, dar pot fi utile dacă se suspectează o recidivă sau o complicație tardivă.

prognoză

Dacă nu este tratat, DLBCL este rapid fatal. În multe cazuri, însă, poate fi tratat bine. Prognosticul individual poate fi estimat folosind Indicele internațional de prognostic sau IPI pe scurt sau Indicele internațional de prognostic ajustat în funcție de vârstă sau aaIPI pe scurt.

Următorii parametri sunt utilizați pentru ambii indici și se atribuie o valoare punctuală de 0 sau 1:

Scor = 0Scor = 1Vârstă≤ 60 de ani≥ 60 de aniStare generalăECOG 0-1ECOG 3-5Stadionul Ann ArborI, IIIII, IVInvazia organelor extranodale0 - 1≥ 2 organe extranodaleLDH≤ limita normală superioară> limita normală superioară

Evaluarea se efectuează în patru grupuri de risc:

0 - 1 puncte: risc scăzut cu o supraviețuire globală după trei ani de 91%

2 puncte: risc intermediar scăzut cu 81% supraviețuire la 3 ani

3 puncte: foarte intermediar și 65% supraviețuire generală după trei ani

4 - 5 puncte: expresia cea mai severă, risc ridicat, cu o supraviețuire globală de 59% după trei ani.

La pacienții cu vârsta sub 60 de ani, aaIPI este adesea mai probabil să fie utilizat, deoarece studiile din această grupă de vârstă au arătat că este mai precis în ceea ce privește prognosticul. În aaIPI, numai starea generală, stadiul Ann Arbor și LDH sunt incluse ca factori de risc și se utilizează aceleași grupuri de risc. Grupul de risc cu un risc scăzut include pacienții care nu au niciun factor de risc în conformitate cu aaIPI, grupul cu un risc intermediar scăzut cei cu un singur factor de risc, cei intermediari cu cei cu doi factori de risc și grupul de risc „ridicat” cei cu trei factori de risc.

Prognosticul este, de asemenea, nefavorabil dacă măduva osoasă a pacientului este deja afectată. Dacă acest lucru s-a infiltrat deja în celule mari, pacienții prezintă un risc mai mare de recidivă. Cu toate acestea, timpul global de supraviețuire nu pare să fie afectat.

Situația este diferită cu expresia genică. Se știe aici că DLBCL-urile subtipului GCB au un prognostic mai favorabil decât cele de tipul ABC mai puțin favorabil.

Manifestările foarte mari ale ganglionilor limfatici pot avea, de asemenea, un efect advers. Regula este că o manifestare ≥ 7,5 cm reprezintă un factor de risc. Această limită se aplică Germaniei și poate diferi de limita din alte țări.

De asemenea, este considerat un factor de prognostic posibil nefavorabil dacă o translocație a MYC și a BCL2 și / sau a oncogenei BCL6 se găsește la pacienți în același timp.

profilaxie

Situația cu profilaxie este similară cu originea neclară și patogeneza neclară a DLBCL. În timp ce potențialele declanșatoare pot fi evitate acolo unde este posibil, de multe ori nu există terapie cauzală pentru lucrurile suspectate în prezent ca posibile declanșatoare. Aceasta include, de asemenea, multe dintre infecțiile virale. Cei care sunt suspectați că pot provoca DLBCL ar trebui evitați pe cât posibil. Acestea includ, de exemplu, infecții cu virusul HI sau HIV pe scurt, care pot fi reduse cu o profilaxie bună. Un stil de viață sănătos este, de asemenea, considerat benefic pentru a preveni dezvoltarea limfoamelor agresive, cum ar fi DLBCL.

Sugestii

  • Chimioterapia pentru DLBCL vă poate face sterilă. Pacienții trebuie informați despre infertilitate ca posibilă consecință înainte de a începe tratamentul și sfătuiți cu privire la posibilele opțiuni.
  • Dacă este posibil, terapia trebuie efectuată în studii prospective, deoarece acest lucru poate crește șansele de succes.
!-- GDPR -->