Fibroză chistică

definiție

Fibroza chistică este cea mai frecventă boală multisistemică moștenită autosomală recesivă care reduce viața. Afectează în principal plămânii și pancreasul. Dar tractul respirator superior, ficatul, intestinele și organele genitale pot fi, de asemenea, afectate de boală.

Epidemiologie

Incidența bolii este de aproximativ 1: 3.300 la 1: 4.800 nou-născuți. Prevalența în Germania este estimată la 6.000-7.000 de pacienți. Proporția pacienților adulți cu fibroză chistică în Germania este de aproximativ 51%.

cauzele

Fibroza chistică este cea mai frecventă boală multisistemică moștenită autosomală recesivă în Germania. Frații au un risc de 25% de fibroză chistică din cauza moștenirii autozomale recesive.

Boala se bazează pe o perturbare a proteinei regulatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice (CFTR), un canal de clorură în glandele exocrine. Gena CFTR se află pe brațul lung al cromozomului 7.

În Germania, mutația F508del este de departe cea mai comună mutație. Trebuie remarcat faptul că prezența diferitelor mutații depinde de originea etnică a pacientului.

Manifestarea individuală a bolii este cauzată de funcția reziduală determinată genetic a proteinei CFTR și de sensibilitatea diferită a organelor.

Patogenie

Defectul funcțional al proteinei CFTR afectează toate glandele excretoare și duce la secreția redusă de coridă, absorbția crescută a sodiului prin canalele de sodiu epiteliale și, prin deshidratare, la secreția dură. Tractul respirator superior și plămânii sunt cel mai afectați de afecțiune. Pe celulele epiteliale respiratorii se formează un mucus vâscos, care cu greu poate fi transportat, iar căile respiratorii sunt tot mai înguste. Clearance-ul mucociliar este împiedicat de mucusul gros. Acest lucru duce la o colonizare cu germeni patogeni, cum ar fi viruși sau infecții bacteriene (secundare).

Afectarea pulmonară progresivă a bolii se caracterizează prin inflamație bacteriană endobronșică, exacerbări ale infecției și modificări ale structurii pulmonare.

Fibroza chistică poate duce, de asemenea, la dezvoltarea diabetului zaharat, care este cauzată de o combinație de rezistență la insulină și secreție redusă de insulină.

Simptome

Boala fibroza chistică cuprinde un spectru larg de manifestări clinice. Acesta variază de la nou-născuții asimptomatici la pacienții cu insuficiență pancreatică exocrină și boli pulmonare cronice progresive.

Consecințele bolii sunt obstrucțiile, inflamațiile și infecțiile (în special ale plămânilor și ale căilor respiratorii superioare), cu restructurarea ulterioară și pierderea funcției organelor afectate.
Pacienții au de obicei insuficiență pancreatică exocrină, care se manifestă de obicei în primul an de viață. Pacienții suferă de scaune voluminoase, grase-strălucitoare, cu miros urât, plângeri abdominale și lipsă de vitamine și oligoelemente liposolubile. Pacienții prezintă un risc crescut de pancreatită recurentă și / sau cronică.

Manifestarea sinopulmonară a bolii este foarte individuală. Este însoțit de apariția tusei, a zgomotelor șuierătoare și a degetelor de toiag. Apar infecții pulmonare recurente. În plus, se dezvoltă bronșiectazii. Apariția rinosinuzitei cronice bilaterale cu și fără polipi nazali, care începe deja în copilărie, este tipică.

Un ileus de meconiu poate apărea la nou-născuți. Secrețiile intestinale dure pot duce la un ileus (ileus de obstrucție).

Alte indicații clinice ale prezenței fibrozei chistice sunt alcaloza hipocloremică fără vărsături (sindromul pierderii de sare), afecțiunile hepatice cronice, cum ar fi steatoza, fibroza hepatică până la ciroza hepatică biliară secundară. Icterul neonatal prelungit și azoospermia obstructivă indică, de asemenea, prezența fibrozei chistice.

Copiii afectați prezintă un debut întârziat al pubertății. 99% dintre pacienții cu fibroză chistică de sex masculin sunt infertili. Femeile cu fibroză chistică au de obicei fertilitate scăzută.

Pacienții pot dezvolta osteoporoză din cauza deficitului de vitamina D, care de obicei poate duce la fracturi ale coastei și ale corpului vertebral.

Diagnostic

Diagnosticul se face cu ajutorul a cel puțin unei indicații clinice și / sau a anamnezei unui frate cu fibroză chistică și / sau a unui screening pozitiv la nou-născut, precum și a dovezilor unei disfuncții CFTR.

Screening pentru nou-născuți

În Germania a existat un screening general pentru nou-născuți pentru fibroza chistică din 2016. Aceasta se efectuează cu ajutorul unei singure probe de sânge cu o sensibilitate și specificitate ridicate. Screeningul include determinarea tripsinei imunoreactive (IRT), a proteinelor asociate pancreasului (PAP) și a unui test genetic pentru cele mai frecvente mutații CFTR.

Screeningul remarcabil face ca diagnosticul fibrozei chistice să fie puțin probabil, dar nu îl exclude 100%.

Diagnostic de confirmare

Diagnosticul de confirmare este utilizat pentru a dovedi o defecțiune CFTR. Ca parte a acestui fapt, dovezile funcționale ale defectului CFTR se efectuează utilizând un test de transpirație, examinări genetice moleculare și, în cazuri individuale, o examinare utilizând metode electrofiziologice.

Testul transpirației

Testul transpirației este prima alegere. Poate fi realizat din a 3-a zi de viață, dar în mod ideal începând cu a 14-a zi de viață. Alte cerințe pentru test sunt o greutate corporală> 3000g și o vârstă postmenstruală> 36. Săptămâna sarcinii.

Testul de transpirație este pozitiv dacă valorile clorurii din transpirație (> 60mmol / l) sunt crescute în cel puțin două măsurători independente. Dacă testul transpirației este pozitiv, ar trebui efectuată o examinare genetică moleculară și consiliere genetică a familiei pentru a confirma diagnosticul.

Studiu genetic molecular

Metoda celei de-a doua alegeri este genetica moleculară.Sunt cunoscute aproximativ 306 de mutații cauzatoare de boli. Spectrul mutațiilor utilizate în screening-ul nou-născuților acoperă 95,5% din mutațiile înregistrate în Germania. Trebuie remarcat faptul că mutațiile prezente depind de originea etnică a pacientului.

Metode de investigare electrofiziologică

În cazuri individuale, examinările electrofiziologice (măsurarea curentului de scurtcircuit intestinal pe biopsiile mucoasei rectale și / sau măsurarea diferenței de potențial nazal) pot ajuta dacă testul transpirației și genetica moleculară nu oferă nicio informație clară.

De la vârsta de 10 ani, trebuie efectuat un screening anual folosind un test de toleranță orală la glucoză pentru a detecta dezvoltarea diabetului zaharat.

Un diagnostic al scaunului înregistrează prezența insuficienței pancreatice exocrine.

terapie

În prezent, nu este disponibilă o terapie cauzală pentru fibroza chistică.

Terapia insuficienței pancreatice

Insuficiența pancreatică exocrină necesită terapie de înlocuire pe tot parcursul vieții cu enzime pancreatice și o dietă bogată în calorii, bogată în grăsimi, cu 110-220% din aportul zilnic de energie recomandat persoanelor sănătoase. În plus, vitaminele și oligoelementele liposolubile trebuie înlocuite. Pentru a putea obține o doză optimă de suplimentare cu vitamine, vitaminele liposolubile (vitaminele A, D, E) și INR (vitamina K) trebuie măsurate cel puțin o dată pe an.

În plus, ar trebui oferite sfaturi nutriționale adaptate la vârstă și instruire pentru mediu pentru o dezvoltare normală, adecvată vârstei. În prezența insuficienței pancreatice endocrine este indicată terapia cu insulină.

Terapia afectării pulmonare

Scopurile terapeutice ale implicării pulmonare sunt îmbunătățirea clearance-ului mucociliar prin terapie respiratorie activă, exerciții fizice, terapii secretolitice și prevenirea sau suprimarea inflamației cronice bacteriene prin terapii cu antibiotice.

Ca parte a terapiei respiratorii, pacienții învață tehnici de inhalare, tuse eficientă și secreție și mobilizare a toracelui.

Secretoliza poate avea loc, de exemplu, cu medicamente eficiente din punct de vedere osmotic prin inhalarea umedă a soluției saline hipertonice și prin inhalarea pulberii uscate de manitol. Acest lucru reduce în mod eficient exacerbarea infecției și îmbunătățește FEV1.

Infecțiile endobronșice bacteriene apar în special cu Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae și Pseudomonas aeruginosa.

Exacerbările infecțioase se caracterizează prin tuse crescută, spută și o deteriorare a funcției pulmonare, posibil cu modificări de laborator însoțitoare. Acestea trebuie tratate cu antibiotice timp de 14-21 de zile, în conformitate cu rezistența lor. Conform ghidului S3 din 2013, piperacilina, ceftazidima, meropenemul, tobramicina, ciprofloxacina și colistina sunt recomandate ca primă alegere.Alternativ, pot fi utilizate cefepimă, getamicină, amikacină, aztreonam, fosfomicină și doripenem.

Se recomandă efectuarea în mod regulat a unor examinări microbiologice folosind tampoane de gât / spută pentru a detecta colonizarea bacteriană, de exemplu cu Pseudomonas aeruginosa, pentru a putea efectua o terapie de eradicare într-un stadiu incipient.

Se recomandă discutarea posibilității unui transplant pulmonar precoce cu pacientul în prezența insuficienței respiratorii cronice parțiale sau totale și a unui FEV1% anterior <30%.

Terapia afectării ficatului

Boala ficatului este adesea tratată cu acid ursodeoxicolic, în ciuda puține dovezi. Transplantul hepatic poate fi, de asemenea, necesar în cazul hipertensiunii portale severe și / sau a disfuncției hepatice.

Abordări terapeutice cauzale

Există primele abordări terapeutice cauzale în terapia cu fibroză chistică.
Terapii precum ivacaftor și lumacaftor au fost deja aprobate. Ivacaftor crește probabilitatea ca canalul CFTR defect să fie deschis în prezența anumitor mutații.

O combinație de lumacaftor și ivacaftor este aprobată pentru pacienții cu mutație F508del dovedită. În combinația de ingrediente active, Lumacaftor stabilizează canalul CFTR și extinde timpul în care rămâne în membrană, în timp ce Activator Ivacaftor face canalul mai permeabil la ionii de clorură. Ca parte a studiului PROGRESS pe termen lung, a fost confirmată influența pozitivă a medicamentului asupra evoluției bolii. În special, pierderea funcției pulmonare a fost mai mică, iar frecvența exacerbărilor pulmonare a fost mai mică decât în ​​grupul de control.

prognoză

Datorită diagnosticului și terapiei optimizate, speranța de viață a pacienților a crescut acum la aproximativ 40 - 45 de ani. Manifestarea individuală a bolii și morbiditatea și mortalitatea asociate, care sunt cauzate în special de implicarea plămânilor, depind, de asemenea, de mediul socio-economic al pacientului și de alte gene modificatoare ale bolii. Cea mai importantă cauză de deces pentru cei afectați este boala pulmonară cronică progresivă.
Cel mai important factor de prognostic este capacitatea forțată de o secundă (FEV1). Pierderea funcției pulmonare este deosebit de pronunțată la o vârstă fragedă.

O infecție (cronică) cu Pseudomonas aeruginosa duce, de asemenea, la o scădere a funcției pulmonare și are astfel un efect direct asupra probabilității de supraviețuire a pacientului.

profilaxie

În prezent nu există nicio măsură preventivă cunoscută pentru fibroza chistică. Dacă există antecedente familiale de fibroză chistică, un centru de consiliere genetică umană poate fi vizitat pentru a calcula riscul transmiterii bolii copiilor.