Limfom non-Hodgkin

definiție

Limfomul non-Hodgkin (LNH) este termenul colectiv pentru un număr mare de limfoame cu celule B și T diferite, precum și pentru neoplasmele celulelor ucigașe naturale. Manifestările limfomului non-Hodgkin sunt multiple. Acestea diferă histologic și clinic de limfomul Hodgkin. Limfoamele non-Hodgkin se pot dezvolta oriunde în corp. Ganglionii limfatici sunt afectați cel mai frecvent, dar pot fi afectați și plămânii, ficatul, măduva osoasă și splina.

Clasificări ale limfoamelor limfatice non-Hodgkin

Există diferite sisteme de clasificare pentru limfoamele non-Hodgkin. În trecut, s-a folosit clasificarea Kiel a limfoamelor non-Hodgkin, care împarte limfoamele cu celule B și T în tumori de grad înalt și scăzut în funcție de comportamentul lor de creștere. Cu toate acestea, clasificarea Kiel a fost în mare parte înlocuită de clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), care împarte NHL pe baza caracteristicilor morfologice, imunologice și genetice. Termenii malignitate ridicată și scăzută sau o diviziune corespunzătoare a NHL din clasificarea Kiel sunt încă în uz, în special în clinică. LNH sunt împărțite în etape de boală utilizând clasificarea Ann-Arbor, care se aplică și limfomului Hodgkin.

Clasificarea OMS a limfoamelor non-Hodgkin

În clasificarea OMS, limfoamele non-Hodgkin sunt inițial împărțite în limfoame cu celule B și T.

Limfom non-Hodgkin din seria de celule B (NHL)

Aproximativ 85% din NHL sunt limfoame cu celule B. Alte grupuri sunt formate în rândul de celule B:

Limfoame celulare precursoare
  • Leucemie / limfoame limfoblastice celulare B precursoare
Limfoamele periferice
Tipul celulei B de leucemie limfocitară cronică, limfom limfocitar cu celule mici
  • Varianta B-CLL cu gammopatie monoclonală / diferențierea celulelor plasmatice
  • Leucemie prolimfocitară cu celule B
  • Limfom limfoplasmocitar
Limfom cu celule de manta
  • Limfom cu celule de manta blastică (variantă)
Limfom folicular
  • Gradul 1, 2, 3
  • limfom de centru germinal folicular
Limfomul cu celule B din zona marginală
  • limfom cu celule B din zona marginală nodală
  • Limfom cu celule B din zona marginală a splinei
  • Leucemie cu celule păroase
Mielom / plasmocitom cu celule plasmatice
  • limfom difuz cu celule B mari
  • centroblastice, imunoblastice, bogate în celule T, bogate în histiocite, celule mari anaplastice
Limfom mediastinal cu celule B mari
  • limfom intravascular cu celule B mari
  • limfom primar de revărsat
Limfom Burkitt
  • Limfom Burkitt atipic (pleomorf)

Limfom non-Hodgkin din seria de celule T

Aproximativ 15% din NHL sunt limfoame cu celule T. Alte grupuri sunt formate în rândul de celule T:

Limfoame celulare precursoare
  • Precursor leucemie / limfom limfoblastic cu celule T
Limfoamele periferice
  • Leucemie prolimfocitară cu celule T
  • Limfom limfocitar granular cu celule T cu celule mari
  • leucemie agresivă cu celule NK
Micoza fungoide
Limfom periferic cu celule T, nespecificat
  • limfom cu celule T de tip paniculită subcutanată
  • limfom cu celule T hepatosplenice
Limfom cu celule T angioimunoblastic
Limfom extranodal NK / celulă T
  • Limfom cu celule T tip enteropatie
  • leucemie / limfom cu celule T pentru adulți
Limfom anaplastic cu celule mari, în primul rând sistemic
  • boală proliferativă primară a celulelor T CD30 pozitive

Clasificarea clinică a limfoamelor non-Hodgkin

Din punct de vedere clinic, limfoamele sunt împărțite în LNH scăzut malign (indolent) și extrem de malign (agresiv). LNH slab malign (indolent) reprezintă aproximativ 70% din boli.

LNH slab malign (indolent)

  • Leucemie limfocitară cronică (LLC)
  • limfoame foliculare
  • Leucemie cu celule păroase
  • Imunocitom
  • limfoame cutanate cu celule T (micoză fungică, limfom Sézary)
  • Limfom MALT
  • Plasmacytoma

LNH foarte malign (agresiv)

  • Limfom Burkitt
  • limfom difuz cu celule B cu celule mari
  • Limfom cu celule de manta

LNH-ul malign scăzut are șanse reduse de recuperare, dar de obicei prezintă doar o progresie lentă.

Clasificarea Ann Arbor

Etapele limfomului non-Hodgkin sunt determinate folosind clasificarea Ann Arbor, care este utilizată și pentru limfomul Hodgkin.

  • Etapa 1: Implicarea unei regiuni ganglionare limfatice (regiunea LK) a unei regiuni extralimfatice (implicare locală în afara sistemului limfatic).
  • Etapa 2: Implicarea pe aceeași parte a diafragmei de două sau mai multe regiuni LN sau regiuni extralimfatice limitate local.
  • Etapa 3: Implicarea a două sau mai multe regiuni ale ganglionilor limfatici sau a organelor extralimfatice de pe ambele părți ale diafragmei.
  • Etapa 4: Implicare difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără implicarea țesutului limfoid.
  • Adăugarea A: Nu există simptome B.
  • Adăugarea B: Simptome tipice B: (febră> 38 ° C, transpirații nocturne, scădere în greutate> 10% din greutatea corporală în șase luni.

Epidemiologie

În Germania, aproximativ 17.000 de persoane au fost diagnosticate recent cu limfom non-Hodgkin în 2014. Prevalența în Germania în 2014 era de aproape 100.000 de pacienți care trăiseră cu boala de până la 10 ani în momentul sondajului. Un total de 3.560 de bărbați și 2.949 de femei au murit din cauza NHL în 2014. Incidența NHL a crescut de zeci de ani, în timp ce ratele de deces au scăzut. LNH este cel mai frecvent la vârstnici: în medie, bărbații aveau 70 de ani și femeile de 73 de ani la momentul diagnosticului. Dar copiii pot dezvolta și un NHL.

cauzele

Datorită manifestărilor multiple ale limfomului non-Hodgkin, nu este probabilă o singură cauză. De fapt, nu sunt cunoscute nici cauze singulare pentru manifestările individuale. Este posibil ca mulți factori diferiți să fie implicați în dezvoltarea NHL. Se discută următorii factori de risc pentru formarea NHL:

  • imunodeficiență congenitală sau dobândită
  • radiații radioactive slabe
  • chimioterapie
  • Boală autoimună
  • infecții virale (de exemplu, virusul Epstein-Barr [EBV] în limfomul Burkitt)
  • infecții bacteriene (de exemplu, Helicobacter pylori în limfomul MALT)
  • Toxine de mediu (de exemplu, benzen)
  • Factorii stilului de viață

Patogenie

Patogeneza diferitelor limfoame non-Hodgkin se bazează pe clonarea celulelor B sau T degenerate, precum și a celulelor naturale degenerate ucigașe. Atât celulele mature, cât și celulele progenitoare pot deveni originea clonei și, prin urmare, a neoplasmului.

Simptome

Simptomele limfomului non-Hodgkin sunt caracterizate în principal de limfadenopatie periferică. Cu toate acestea, unele NHL au circulație anormală a limfocitelor fără limfadenopatie. Următoarele simptome pot indica NHL:

  • Umflarea ganglionilor limfatici nedureroși, cauciucați, persistentă sau progresivă
  • Splenomegalie sau, mai rar, hepatomegalie
  • infiltrate extralimfatice (de exemplu, zona ORL, tractul gastro-intestinal, pielea, SNC)
  • Simptome B: febră> 38 ° C, scădere în greutate> 10% în șase luni, transpirații nocturne
  • Epuizare, oboseală
  • Afectarea hematopoiezei cu anemie, trombocitopenie, granulocitopenie
  • Susceptibilitatea la infecție
  • Leziuni ale pielii
  • Edem
  • Insuficiență renală

Diagnostic

Diagnosticul limfomului non-Hodgkin se bazează pe constatările histologice și / sau pe numărul de sânge. În principiu, fiecare mărire fără durere a ganglionilor limfatici care există de mai mult de patru săptămâni sau este asociată cu simptome B ar trebui investigată histologic.

Datorită progresiei treptate a LNH de grad scăzut și indolent, diagnosticul inițial se face adesea doar într-un stadiu avansat. În stadiile incipiente, NHL scăzut malign și indolent poate fi detectat ca o constatare incidentală (de exemplu, limfadenopatie la radiografia toracică sau modificări ale numărului de sânge).

Investigații

Examinările includ (parțial numai dacă este necesar):

  • Anamneză cu o atenție specială a oricăror simptome B existente
  • examinare fizică
  • Număr de sânge: număr de celule, număr de sânge diferențial, reticulocite
  • VSH, electroforeză, proteine ​​totale
  • GOT, GPT, AP, γ-GT, bilirubină, creatinină, acid uric, zahăr din sânge
  • LDH, opțional: β²-microglobulină
  • Electroforeza de imunofixare
  • Valoare rapidă, PTT
  • Testul Coombs, alți parametri de hemoliză, dacă este necesar
  • Analiza FACS (numai în cazul progresiei leucemice)
  • Citologia măduvei osoase, histologia măduvei osoase
  • Biopsie ganglionară
  • CT gât / torace / abdomen
  • PET în combinație cu un CT cu doză mare (mediu de contrast)
  • Sonografie pentru monitorizare de urmărire
  • Examinarea ORL (în cazul afectării ganglionilor limfatici cervicali ridicați)
  • Gastroscopie, colonoscopie, radiografie și / sau scintigrafie a scheletului, dacă este necesar.
  • puncție diagnostic CSF
  • ECG înainte de terapia care conține antraciclină
  • Audiogramă înainte de terapia cu platină
  • Pacienți cu vârsta> 75 de ani cu o stare generală de sănătate slabă: determinarea indicelui de comorbiditate (CIRS [Cumulative Rating Illness Scale])

terapie

Eterogenitatea limfoamelor non-Hodgkin înseamnă că nu există o schemă de terapie uniformă pentru toți reprezentanții acestei boli neoplazice. Alegerea terapiei depinde de comportamentul NHL (scăzut malign / indolent sau extrem de malign / agresiv), de tipul specific de NHL și de stadiul bolii. Șansele unei vindecări complete sunt adesea mai bune în NHL extrem de maligne, agresive decât în ​​LNH slab maligne, indolente, care sunt de obicei descoperite doar în stadii avansate și sunt predispuse la recurență.

Opțiuni de terapie generală

Deoarece limfoamele non-Hodgkin sunt în esență boli sistemice, tratamentul chirurgical al tumorii este eficient numai în câteva cazuri localizate și stadii incipiente. Următoarele terapii sunt utilizate pentru a trata NHL, adesea în combinație:

  • Radioterapia și radioimunoterapia
  • Chimioterapia de obicei ca polichimioterapie
  • Imunoterapii de obicei în combinație cu polichimioterapie, dar și ca monoterapie, de ex. B. în terapia de întreținere
  • noi strategii de terapie

Radioterapia și radioimunoterapia

În anumite cazuri (de exemplu, limfom folicular), numai radioterapia țintită poate duce la vindecare. În NHL-urile agresive, radioterapia după polichimioterapie sau imuno-polichimioterapia combinată poate îmbunătăți supraviețuirea fără boală (DFS). Pentru a menține efectele secundare și efectele pe termen lung ale radiațiilor scăzute, radioterapia IF (radiația implicată în câmp) este de obicei utilizată aici. În radioterapia IF, doar regiunea anatomică a infestării este iradiată, în timp ce în radioterapia EF (radiații extinse pe câmp) sunt incluse și regiunile limfonodale vecine neafectate. Ca parte a studiilor, radioterapia IF este înlocuită treptat de nodul implicat (IN) sau de conceptul de sit implicat (IS sau ISRT [radioterapia sitului implicat]). IN și ISRT sunt volume țintă 3-D definite pe baza modelului inițial de infestare, care corespund bine cu posibilitățile tehnice actuale ale radioterapiei moderne. Diagnosticul inițial utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) în poziția de radiație este condiția prealabilă pentru radioterapia modernă țintită.

Radioimunoterapia

O formă specială de radioterapie este radioimunoterapia cu ibritumomab-tiuxetan marcat cu itriu-90 [90Y]. Chelatorul tiuxetan cuplează 90Y radioactiv cu anticorpul ibritumomab, care se leagă selectiv de antigenul CD20 al NHL-urilor. În acest fel, emițătorul beta 90Y este adus direct la ținta sa de iradiere. Datorită efectului focului încrucișat, celulele limfomului vecin care nu au antigen CD20 sunt, de asemenea, iradiate. În plus, anticorpul se leagă de celulele limfomului din tot corpul, ceea ce înseamnă că focarele tumorale necunoscute anterior sunt vizate de radiații.

Chimioterapie și imunochimioterapie

Polichimioterapia conform schemei CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolonă) este utilizată încă din anii '70 pentru tratarea atât a limfoamelor B, cât și a limfoamelor non-Hodgkin. Este încă baza terapiei sistemice pentru mulți NHL foarte maligni.

Alte exemple de polichimioterapie sunt

ICE: Ifosfamidă, Carboplatină, Etopozidă (recidive ale limfoamelor cu celule T)
DHAP: cisplatină, ARA-C, dexametazonă (recidive ale limfoamelor cu celule T)

Imunochimioterapie

De la introducerea rituximabului ca anticorp monoclonal CD-20, acesta a fost combinat cu succes cu CHOP (R-CHOP). Alte scheme imunochimioterapeutice sunt, de exemplu:

R-CVP: ciclofosfamidă, vincristină, prednisolonă
R-FC: fludarabină, ciclofosfamidă
BR: rituximab, bendamustină

Imunoterapii

În tratamentul limfoamelor cu celule B, schemele de terapie bazate pe anticorpi împotriva antigenului limfocitar CD20 (terapii anti-CD20) au succes. Ca monoterapie, anticorpul monoclonal anti-CD20 rituximab este utilizat, de exemplu, în terapia de întreținere a limfomului folicular. Terapiile Anti-CD 20 pot fi combinate cu radioterapie sau chimioterapie vezi mai sus. Anticorpii monoclonali împotriva CD20 sunt, de exemplu, rituximab, obinutuzumab, ibritumomab-tiuxetan (tiuxetan este un chelator, combinația ibritumomab-tiuxetan este utilizată în radioimunoterapie).

Conjugatul anticorp brentuximab vedotin, care se leagă de antigenul CD30, este utilizat în limfoamele cu celule T cutanate.

Chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem

Chimioterapia foarte stresantă cu doze mari urmată de transplantul de celule stem se efectuează de obicei numai la pacienții mai tineri care se află în stare generală bună.

Noi strategii de terapie

În prezent sunt dezvoltate și testate noi abordări terapeutice bazate pe inhibitori de tirozin kinază ai căii semnalului receptorului celulelor B și substanțe imunomodulatoare.

prognoză

Cu rate relative de supraviețuire la 5 ani de 67% la bărbați și 71% la femei, prognosticul pentru limfoamele non-Hodgkin este în general bun. Chiar și bolile extrem de maligne pot fi vindecate în mod permanent. În cazul NHL slab malign, indolent, strategiile de terapie adaptată ajută la extinderea timpilor fără boală (DFS) sau fără progresie (PFS).

profilaxie

Nu se cunoaște profilaxia țintită pentru limfoamele non-Hodgkin.

Sugestii

În următorii câțiva ani, analizele de exprimare a genelor vor permite o nouă clasificare a limfoamelor non-Hodgkin, le vor schimba diagnosticul și vor deschide calea către terapii țintite și personalizate.

!-- GDPR -->