Diferențe în vaccinurile corona

Bolile infecțioase precum difteria și poliomielita (poliomielita) au fost aproape complet deplasate în Germania și în multe alte țări prin dezvoltarea și utilizarea vaccinurilor. Variola, poliovirusul de tip 2 și peste bovina au fost eradicate în întreaga lume. În fiecare an, Institutul Paul Ehrlich (PEI) publică datele din sistemul de monitorizare a vaccinurilor din anul precedent în buletinul privind siguranța medicamentelor. Arată că complicațiile grave ale vaccinării sunt rare și că vaccinurile sunt în general foarte bine tolerate și sigure.

În ciuda tuturor, dezvoltarea rapidă a potențialelor vaccinuri corona duce la incertitudine în rândul populației și, de asemenea, în cercurile specializate, mai ales că vaccinurile pe bază de gene sunt abordări care nu au fost încă aprobate. Există ceva la incertitudine?

Cum funcționează diferiții reprezentanți și cum sunt creați? Am ajuns la partea de jos a acestor întrebări aici.

Cei mai promițători candidați în dezvoltarea vaccinului corona includ noi ARNm, ADN (acid ribonucleic mesager sau messenger sau acid nucleic dezoxirib) și vaccinuri vectoriale, dar și alte tipuri de vaccinuri se află în studiile clinice.

Diferitele abordări ale dezvoltării vaccinului se bazează pe următoarele strategii:

  • Vaccinuri pe bază de gene (vaccinuri ARN și vaccinuri ADN)
  • Vaccinuri vectoriale
  • Vaccinuri pentru subunități proteice (vaccinuri pentru subunități)
  • Vaccinuri vii atenuate și vaccinuri inactivate

Deși nu există încă un reprezentant aprobat pentru vaccinurile pe bază de gene, vaccinurile ARN și ADN oferă un mare avantaj într-o situație pandemică: deoarece aceste două platforme nu necesită tehnici de cultură a bioreactorului, cum ar fi cele necesare unui vaccin inactivat, de exemplu pot fi făcute rapid în laborator. Procesul de dezvoltare poate fi astfel accelerat în cazul unei pandemii. Așadar, nu este surprinzător faptul că majoritatea strategiilor folosesc în prezent aceste noi tehnologii.

Vaccinuri pe bază de gene

Vaccinurile pe bază de gene (numite și vaccinuri cu acid nucleic) folosesc material genetic - fie ARN, fie ADN - pentru a spune celulelor cum să producă antigenul. În cazul COVID-19, aceasta este de obicei proteina virală spike. Odată ce materialul genetic intră în celulele umane, folosește fabricile de proteine ​​ale celulelor pentru a produce antigenul care declanșează un răspuns imun.

Avantajele acestor vaccinuri sunt că sunt ușor de fabricat și, prin urmare, mai ieftine. Deoarece antigenul este produs în propriile noastre celule și în cantități mari, răspunsul imun ar trebui să fie puternic.

Un dezavantaj este, însă, că niciun vaccin ADN sau ARN nu a fost încă aprobat pentru uz uman. Prin urmare, lipsesc datele pe termen lung. În plus, vaccinurile cu ARN trebuie păstrate la temperaturi extrem de reci de cel puțin -70 ° C. Acest lucru s-ar putea dovedi dificil pentru țările fără echipamente de refrigerare dedicate, în special pentru țările cu venituri mici și medii.

de fabricație

Odată ce genomul unui agent patogen a fost secvențiat, este relativ rapid și ușor să dezvolți un vaccin împotriva uneia dintre proteinele sale. De exemplu, vaccinul ARN Moderna împotriva COVID-19 a fost introdus în studii clinice în decurs de două luni de la secvențierea genomului SARS-CoV-2. Această viteză este deosebit de importantă atunci când apar epidemii emergente, pandemii sau agenți patogeni cu mutare rapidă.

Ambele vaccinuri ADN și ARN sunt relativ ușor de realizat, dar procesul de fabricație este ușor diferit între ele. De îndată ce ADN-ul care codifică antigenul a fost sintetizat chimic, acesta este introdus într-o plasmidă bacteriană cu ajutorul unor enzime specifice - un proces relativ simplu. Copii multiple ale plasmidei sunt apoi realizate în recipiente uriașe de bacterii care se divid rapid înainte de a fi izolate și purificate.

Vaccinurile cu ARN sunt mai ușor de sintetizat, deoarece se pot face în laborator fără a fi nevoie de bacterii sau celule. În ambele cazuri, vaccinurile pentru antigeni diferiți ar putea fi fabricate în aceleași facilități, reducând în continuare costurile. Acest lucru nu este posibil la majoritatea vaccinurilor convenționale.

Vaccinuri cu ARN

Vaccinurile ARN precum BNT162 (BioNTech / Fosun / Pfizer) și mRNA-1273 (Moderna / NIAID) constau de obicei din acid ribonucleic mesager monocatenar (ARNm), care conține informațiile genetice necesare pentru a construi o proteină. În citosol, acesta este apoi legat de ribozomi și se catalizează formarea unei polipeptide. Pentru a facilita absorbția în citosol, ARN-ul din vaccinuri poate fi ambalat în lipozomi sau nanoparticule lipidice (LNP), de exemplu.

Se utilizează, de asemenea, ARN auto-replicant sau autoamplificator (saARN), ca în BNT162c2. Acestea codifică atât antigenul corespunzător (în acest caz proteina spike), cât și proteinele care permit replicarea vaccinurilor ARN, astfel încât doza de vaccin să poată fi redusă. vaccinurile sa-ARN sunt derivate din alphavirusuri (viruși ARN cu catenă pozitivă fără segmentare).

Genomul alviral este împărțit în două cadre deschise de citire (ORF): primul cod ORF pentru proteine ​​pentru ARN-polimeraza dependentă de ARN (replicază) și al doilea cod ORF pentru proteinele structurale. În construcțiile vaccinului sa-ARN, ORF, care codifică proteinele structurale virale, este înlocuit de un antigen de alegere, în timp ce replicaza virală rămâne o parte integrantă a vaccinului și conduce amplificarea intracelulară a ARN-ului după imunizare.

Securitate

Vaccinurile pe bază de ARN sunt considerate, în general, foarte sigure. Deoarece procesul de fabricație al ARNm nu necesită substanțe chimice toxice sau culturi celulare care ar putea fi contaminate cu viruși. Timpul scurt de producție pentru ARNm oferă, de asemenea, puține opțiuni pentru introducerea microorganismelor contaminante.

În plus, riscul teoretic de infecție sau integrare a vectorului în ADN-ul celulei gazdă pentru ARNm pare a fi foarte scăzut, deoarece ARNm nu se apropie de ADN-ul care este situat în nucleul celulei. În principiu, inserția ADN nu este posibilă în acest fel. Enzima transcriptază inversă, pe care oamenii nu o au și care convertește ARN monocatenar în ADN bicatenar, ar fi, de asemenea, necesară pentru încorporare. Câțiva viruși precum virusul HI sau HBV folosesc transcriptaza inversă pentru a-și rescrie genomul în ADN.

Preocupările potențiale privind siguranța includ în primul rând inflamația locală și sistemică, biodistribuirea și persistența imunogenului exprimat, stimularea anticorpilor autoreactivi și posibilele efecte toxice ale nucleotidelor non-native și ale componentelor sistemului de administrare. O problemă potențială ar putea fi faptul că unele platforme de vaccin pe bază de ARNm induc răspunsuri puternice de interferon de tip I care sunt asociate nu numai cu inflamația, ci și cu autoimunitatea.

O altă problemă potențială de siguranță ar putea apărea din prezența ARN-ului extracelular în timpul vaccinării cu ARNm. S-a demonstrat că ARN-ul gol extracelular crește permeabilitatea celulelor endoteliale strâns și astfel poate contribui la formarea edemului.

Un alt studiu a arătat că ARN-ul extracelular promovează coagularea sângelui și formarea trombului patologic. Studiile preclinice ale vaccinurilor ARN împotriva SARS și MERS au ridicat îngrijorări cu privire la exacerbarea bolilor pulmonare de la anticorpii care îmbunătățesc infecția.

Vaccinuri ADN

Vaccinurile ADN constau dintr-o bucată de ADN inserată într-o plasmidă bacteriană, care codifică antigenul și este preluată și citită în celula țintă după ce vaccinul a fost injectat. Un vaccin ADN în curs de dezvoltare pentru vaccinurile corona este, de exemplu, INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals). Plasmida este o bucată circulară de ADN utilizată de o bacterie pentru a stoca și a împărtăși genele. Plasmidele se pot replica independent de ADN-ul cromozomial principal și pot oferi un instrument simplu pentru transferul de gene între celule. Din acest motiv, acestea sunt deja un sistem stabilit în domeniul ingineriei genetice.

Plasmidele ADN care transportă antigenul sunt de obicei injectate în mușchi, dar o provocare esențială este de a le introduce în celulele umane. Acesta este un pas esențial, deoarece mașinile care traduc antigenul în proteine ​​se află în celule. Diverse tehnologii sunt dezvoltate pentru a sprijini acest proces - de exemplu, electroporarea, în care impulsurile electrice scurte sunt utilizate pentru a crea pori temporari în membranele celulare ale pacientului sau încapsularea ADN-ului în nanoparticule concepute pentru a fuziona cu membrana celulară.

De îndată ce ADN-ul sau ARN-ul se află în celulă și produce antigeni, acestea sunt afișate pe suprafața sa, unde pot fi recunoscute de sistemul imunitar și pot declanșa o reacție. Acest răspuns include celule T ucigașe care caută și distrug celulele infectate, precum și celule B producătoare de anticorpi și celule T ajutătoare care ajută la producerea de anticorpi.

Cu toate acestea, imunogenitatea vaccinurilor ADN este relativ scăzută, astfel încât, în funcție de starea actuală, ar fi necesare repetări ale imunizării și efectele pe termen lung nu ar fi suficient garantate. Cercetările includ vaccinuri ADN împotriva gripei, SIDA, hepatitei B și hepatitei C, rabiei, leucemiei cu celule T umane și cancerului de col uterin. Până în prezent, însă, vaccinurile ADN au fost aprobate doar pentru utilizarea în medicina veterinară

Securitate

Un risc potențial de securitate ar putea fi integrarea accidentală a ADN-ului plasmidic în genomul gazdei. Această integrare ar putea duce la o activare ipotetică a oncogenelor sau la o dezactivare a secvențelor ADN anticancerigene, precum și la provocarea unor boli autoimune. Acest risc este mutagen: integrarea ar putea activa proto-oncogene sau dezactiva gene supresoare tumorale.

Mai mult, vaccinurile ADN necesită de obicei adjuvanți puternici, astfel încât să poată declanșa un răspuns imun eficient.

Vaccinuri vectoriale

Vaccinurile vectoriale precum AZD1222 (AstraZeneca / Universitatea din Oxford) sau Ad5-nCoV (CanSino Biological inc./ Beijing Institute of Biotechnology) diferă de vaccinurile cu acid nucleic prin faptul că utilizează un virus purtător care conține materialul genetic pentru un antigen al vaccinului. Prin intermediul vectorului, de exemplu virusul vaccinia modificat Ankara (MVA), serotipul adenovirus 26 sau virusul stomatitei veziculare modificate genetic (rVSV), materialul genetic este introdus în contrabandă în celulele corpului.

Virusul acționează ca un sistem de livrare. Ca și în cazul vaccinurilor cu acid nucleic, organismul este instruit să producă antigenul din instrucțiuni și să declanșeze un răspuns imun. Se face distincția între vectorii virali replicatori și vectorii virali non-replicatori:

  • Replicarea vaccinurilor vectoriale produce de asemenea noi particule de virus în celulele pe care le infectează și apoi infectează celule noi care produc și antigenul vaccinului.
  • Vaccinurile vectoriale care nu replică nu pot produce noi particule de virus. Ele produc doar antigenul vaccinului.

Un vaccin vector aprobat este vaccinul Ebola Ervebo (rVSV-ZEBOV), care a primit aprobarea europeană de la Comisia Europeană la sfârșitul anului 2019. Vaccinurile cu vectori virali COVID-19 în curs de dezvoltare utilizează vectori virali care nu replică.

Vectorii Adenovirus (Ad) s-au dovedit promițători în modelele animale și sunt utilizați în prezent în numeroase studii clinice, în special în terapia cancerului. Aici, vectorul sub formă de viruși recombinați, ADN recombinant sau ARNm recombinant coduri pentru un antigen specific tumorii.

de fabricație

În mod tradițional, vectorii virali au fost crescuți în celule care sunt legate de un substrat, mai degrabă decât celule plutitoare libere - dar acest lucru este dificil de realizat la scară largă. Un dezavantaj al vaccinurilor virale vectoriale este deci scalabilitatea lor. Se dezvoltă în prezent linii celulare de suspensie care pot fi utilizate pentru a crește vectori virali în bioreactoare mari. Asamblarea vaccinului vector este, de asemenea, un proces complex, care implică mai multe etape și componente, dintre care fiecare crește riscul de contaminare. Prin urmare, sunt necesare teste extinse după fiecare pas, ceea ce crește costurile.

Securitate

O provocare cu această abordare a vaccinului este că oamenii ar fi putut fi expuși anterior la vectorul virusului și un răspuns imun este declanșat împotriva acestuia, ceea ce poate reduce eficacitatea vaccinului. O astfel de „imunitate anti-vector” face, de asemenea, dificilă administrarea unei a doua doze de vaccin.

Dacă există un răspuns imun preexistent ridicat la vectorul de vaccin, acest lucru poate duce la o infecție crescută la persoanele vaccinate. Prin urmare, un răspuns imun specific vectorului (preexistent sau indus de imunizare) poate afecta potențial siguranța. Deoarece informațiile genetice pentru antigenul patogen specific sunt inserate în genomul virusurilor ADN, cum ar fi adenovirusurile, mecanismele de integrare virală ar putea duce la absorbția ADN-ului în nucleul celular.

Vaccinuri pentru subunități proteice

Vaccinurile cu subunități proteice utilizează părți ale agentului patogen, adesea fragmente de proteine, pentru a declanșa un răspuns imun. Acest lucru minimizează riscul de reacții adverse, dar înseamnă, de asemenea, că răspunsul imun poate fi mai slab. Din această cauză, adesea au nevoie de adjuvanți pentru a spori răspunsul imun. Un exemplu de vaccin subunitar care a fost deja aprobat este vaccinul împotriva hepatitei B.

Un dezavantaj al acestor vaccinuri este că antigenele utilizate pentru declanșarea unui răspuns imun pot să nu aibă structuri moleculare cunoscute sub denumirea de tipare moleculare asociate cu agenții patogeni (PAMP), care sunt caracteristice unui spectru larg de microorganisme și permit sistemului imunitar să recunoască invazia lor. Absența acestor modele poate duce la un răspuns imunitar mai slab. Deoarece antigenele încă nu infectează celulele, vaccinurile împotriva subunităților declanșează în principal doar răspunsuri imune mediate de anticorpi. Acest lucru, la rândul său, înseamnă că răspunsul imun poate fi mai slab decât alte tipuri de vaccinuri.

de fabricație

Toate vaccinurile pentru subunități sunt făcute folosind organisme vii, cum ar fi bacteriile și drojdia, care necesită creșterea substraturilor și standarde stricte de igienă pentru a evita contaminarea cu alte organisme. Acest lucru le face mai scumpe de fabricat decât vaccinurile sintetizate chimic, cum ar fi vaccinurile ARN. Metoda exactă de fabricație depinde de tipul de vaccin subunitar.

Vaccinurile pentru subunități proteice, cum ar fi vaccinul recombinant împotriva hepatitei B, se realizează prin inserarea codului genetic al antigenului în celulele de drojdie, care sunt relativ ușor de cultivat și pot sintetiza cantități mari de proteine. Drojdia este cultivată în rezervoare mari de fermentare și apoi descompusă astfel încât antigenul să poată fi recoltat. Această proteină purificată este apoi adăugată la alte componente ale vaccinului, de ex. B. Conservanți pentru a-l menține stabil și adjuvanți pentru a stimula răspunsul imun - alum în acest caz.

În vaccinurile polizaharidice sau conjugate, polizaharida este produsă de bacterii în creștere în bioreactoare industriale înainte ca acestea să fie descompuse și polizaharida este extrasă din pereții lor celulari.În cazul vaccinurilor conjugate, proteina de care este legată polizaharida trebuie să fie produsă și prin creșterea unui alt tip de bacterii în bioreactoare separate. Odată ce proteinele sale sunt recoltate, acestea sunt legate chimic de polizaharidă și apoi se adaugă restul componentelor vaccinului.

Vaccinuri vii atenuate și vaccinuri inactivate

Multe vaccinuri aprobate conțin vaccinuri vii slăbite și vaccinuri inactivate pentru a declanșa un răspuns imun. Fie conțin întregul agent patogen, fie doar o parte din acesta. Există două abordări principale:

  • Vaccinurile vii atenuate folosesc o formă slăbită a virusului care se poate reproduce în continuare fără a provoca boli.
  • Vaccinurile inactivate (vaccinurile moarte), cum ar fi cele de la Wuhan Institute of Biological Products / Beijing Institute of Biological Products / Sinopharm sau Sinovac, utilizează viruși al căror material genetic a fost distrus, astfel încât să nu se poată replica, dar pot declanșa totuși un răspuns imun.

Ambele tipuri folosesc tehnologii bine stabilite. Cu toate acestea, vaccinurile vii pot provoca boli la persoanele cu sistem imunitar slab și deseori necesită depozitare frigorifică atentă, ceea ce face utilizarea lor mai dificilă în țările sărace în resurse.

Deoarece aceste vaccinuri sunt doar versiuni slăbite ale agenților patogeni naturali, sistemul imunitar reacționează ca orice alt invadator, mobilizând o serie de mecanisme de apărare, inclusiv celulele T ucigașe și celulele T ajutătoare și celulele B producătoare de anticorpi (care vizează agenții patogeni țintă care se ascund în altă parte în corp, cum ar fi în sânge).

Acest răspuns imun continuă până când virusul este eliminat din corp, ceea ce înseamnă că celulele de memorie împotriva virusului au suficient timp pentru a se dezvolta. Din acest motiv, vaccinurile vii atenuate pot produce un răspuns imun aproape la fel de bun ca expunerea la virusul real, dar fără a se îmbolnăvi.

de fabricație

Diferitele viruși necesită procese de producție ușor diferite, ceea ce înseamnă că sunt necesare echipamente și facilități pentru fiecare vaccin individual. De exemplu, virusul gripal este crescut în ouă de pui fertilizate - care trebuie să provină de la instalații speciale de ouat sterile. Poliovirusul este cultivat în vase de celule care necesită o manipulare diferită, în timp ce vaccinurile pe bază de bacterii sunt cultivate în bioreactoare uriașe.

Creșterea agenților patogeni vii înseamnă, de asemenea, că trebuie luate măsuri de precauție stricte pentru a preveni scăparea virusului și infectarea lucrătorilor instalațiilor de vaccinare. Odată ce au crescut un număr mare de viruși sau bacterii, acestea trebuie izolate, purificate și atenuate sau inactivate, în funcție de vaccin. Fiecare dintre acești pași necesită echipamente speciale, reactivi și proceduri riguroase pentru a evita și a verifica contaminarea, ceea ce poate adăuga costuri suplimentare.

Securitate

Deoarece vaccinurile cu virus inactivat conțin virusul care cauzează boala sau părți ale acestuia, dar materialul genetic a fost distrus, acestea sunt considerate mai sigure și mai stabile decât vaccinurile vii atenuate și pot fi administrate persoanelor cu sistem imunitar slăbit. Deși materialul genetic al acestora a fost distrus, virusurile inactivate conțin de obicei multe proteine ​​la care sistemul imunitar poate răspunde.

Cu toate acestea, deoarece acestea nu pot infecta celulele, vaccinurile inactivate stimulează doar răspunsurile mediate de anticorpi, iar acest răspuns poate fi mai slab și mai puțin durabil. Pentru a depăși această problemă, vaccinurile inactivate sunt adesea administrate cu adjuvanți și pot fi necesare doze de rapel.

!-- GDPR -->