Lansarea Inrebic pentru mielofibroză

După ce utilizarea Fedratinib (pe atunci comercializată de Sanofi) a fost oprită de FDA în 2013 din cauza efectelor secundare grave, inhibitorul de kinază Janus revine acum. La 11 decembrie 2020, Comitetul pentru medicamente de uz uman a recomandat aprobarea Inrebic Agenției Europene pentru Medicamente (CHMP), care a fost confirmată de Comisia Europeană la 10 februarie 2021.

Ce este Inrebic și pentru ce se folosește?

Celrebene Inrebic (fedratinib) este primul medicament administrat oral o dată pe zi care are un răspuns clinic semnificativ în reducerea volumului splinei și îmbunătățirea sarcinii simptomelor legate de boală la pacienții cu mielofibroză care nu au răspuns la tratamentul cu ruxolitinib sau care nu au încă un JAK -Inhibitorul a arătat.

Medicamentul este aprobat pentru tratamentul splenomegaliei legate de boală (mărirea splinei) sau a simptomelor la pacienții adulți care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor Janus Associated Kinase (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib cu:

  • Mielofibroză primară
  • Mielofibroza post policitemia vera
  • Mielofibroză de trombocitemie post-esențială

Despre mielofibroză

Mielofibroza este o boală rară, dar gravă, a celulelor stem pluripotente hematopoietice și progenitoare ale măduvei osoase, în care o dereglare a căii de semnalizare JAK2 duce la o proliferare anormală a hematopoiezei și o eliberare patologic crescută a diferitelor citokine și factori de creștere. Ca urmare, măduva osoasă este înlocuită treptat de țesut cicatricial fibros, care limitează capacitatea de a produce celule sanguine. Tulburarea poate duce la anemie, slăbiciune, oboseală și mărirea splinei și a ficatului, printre altele. În UE, mielofibroza este diagnosticată la aproximativ 1 din 100.000 de persoane în fiecare an.

Cum se utilizează Inrebic?

Inrebic se administrează pe cale orală. Capsulele nu trebuie deschise, sparte sau mestecate.Pacienții tratați cu ruxolitinib înainte de a începe tratamentul cu Inrebic trebuie să întrerupă treptat ruxolitinib în conformitate cu informațiile despre produsul ruxolitinib. Următoarele valori trebuie colectate înainte de începerea tratamentului cu Inrebic și la intervale regulate:

  • Tiamina (vitamina B1)
  • o hemoleucogramă completă
  • Panou de ficat
  • Amilaza / lipaza
  • Azot uree din sânge (BUN)
  • Creatinină

Pentru deficitul de tiamină, tratamentul nu trebuie început până când nu s-au completat nivelurile de tiamină.

Dacă numărul inițial de trombocite este mai mic de 50 x 109 / l și numărul absolut de neutrofile (ANC) este mai mic de 1,0 x 109 / l, nu se recomandă începerea tratamentului cu Inrebic.

Se recomandă ca antiemeticele profilactice să fie utilizate pentru primele opt săptămâni de tratament în conformitate cu standardele locale de tratament și apoi continuate conform indicațiilor clinice. Administrarea Inrebic cu o masă bogată în grăsimi poate reduce frecvența greață și vărsături.

dozare

Doza recomandată de Inrebic este de 400 mg o dată pe zi.

Cum funcționează Inrebic?

Fedratinib este un inhibitor al kinazei cu activitate împotriva kinazei 2 asociată Janus de tip sălbatic și activată prin mutație (JAK2) și tirozin kinazei 3 de tip FMS (FLT3). Ingredientul activ este un inhibitor selectiv JAK2, care are o potență mai mare pentru JAK2 decât în ​​comparație cu ceilalți membri ai familiei JAK (JAK1, JAK3 și TYK2). Activarea anormală a JAK2 este asociată cu neoplasmele mieloproliferative, inclusiv mielofibroza și policitemia vera.

În modelele de celule care exprimă JAK2 sau FLT3 activat prin mutație, fedratinibul a redus fosforilarea proteinelor STAT3 / 5 (transductori de semnal și activatori ai transcripției; STAT), a inhibat proliferarea celulară și a indus apoptoza.

La modelele de șoarece cu boală mieloproliferativă controlată de JAK2V617F, fedratinib a blocat fosforilarea STAT3 / 5, supraviețuirea prelungită și simptome îmbunătățite legate de boală, inclusiv o reducere a globulelor albe din sânge, hematocrit, splenomegalie și fibroză.

Contraindicații

Inrebic nu trebuie utilizat dacă sunteți hipersensibil la ingredientul activ sau la orice altă componentă a medicamentului sau în timpul sarcinii.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu Inrebic (care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) sunt:

  • Diaree,
  • Greaţă
  • Vomit
  • anemie
  • Trombocitopenie

Cele mai frecvente reacții adverse grave asociate cu Inrebic (care pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt anemia și diareea.

Interacțiuni

Fedratinibul este metabolizat in vitro de mai multe enzime CYP, în principal de CYP3A4 și într-o măsură mai mică de CYP2C19, precum și de monooxigenazele care conțin flavină (FMO), motiv pentru care trebuie respectate următoarele interacțiuni:

  • Administrarea concomitentă de Inrebic cu inhibitori puternici ai CYP3A4 crește expunerea la Inrebic. Dacă inhibitorii puternici ai CYP3A4 nu pot fi înlocuiți, doza de Inrebic trebuie redusă atunci când este administrată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
  • Agenții care inhibă simultan CYP3A4 și CYP2C19 (de exemplu, fluconazol, fluvoxamină) sau combinația de inhibitori CYP3A4 și CYP2C19 pot crește expunerea la fedratinib și trebuie evitate la pacienții care primesc Inrebic.
  • Substanțele active care induc puternic sau moderat CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, efavirenz) pot reduce expunerea la Inrebic și, prin urmare, trebuie evitate.
  • Dacă Inrebic trebuie administrat concomitent cu un substrat al CYP3A4 (de exemplu, midazolam, simvastatină), CYP2C19 (de exemplu, omeprazol, S-mefenitoină) sau CYP2D6 (de exemplu, metoprolol, dextrometorfan), trebuie luate medicamente co-administrate. după cum este necesar, cu o monitorizare atentă a siguranței și eficacității.
  • Utilizarea concomitentă a factorilor de creștere hematopoietici și a Inrebic nu a fost studiată. Siguranța și eficacitatea administrării concomitente nu sunt cunoscute.

Situația de studiu

Eficacitatea și siguranța fedratinibului la pacienții cu mielofibroză au fost evaluate în studiile clinice pivot JAKARTA (NCT01437787) și JAKARTA-2 (NCT01523171) care au inclus 608 pacienți care au primit mai mult de o doză de fedratinib (variind de la 30 mg la 800 mg) și dintre care 459 au avut mielofibroză.

JAKARTA

JAKARTA a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, internațional, cu trei brațe, studiu de înregistrare de fază III la pacienți cu mielofibroză naivă cu inhibitori JAK. Studiul a inclus 289 de pacienți care au fost randomizați pentru a primi fie 500 mg fedratinib (n = 97), 400 mg fedratinib (n = 96), fie placebo (n = 96).

Obiectivul primar a fost definit ca rata de răspuns a pacienților cu cel puțin 35% reducere a volumului splinei (măsurată prin imagistică) la sfârșitul celui de-al șaselea ciclu (după 24 de săptămâni) comparativ cu valoarea inițială, confirmată printr-o scanare suplimentară patru săptămâni mai târziu.

Rezultat:

Obiectivul primar a fost atins la un număr semnificativ mai mare de pacienți în grupurile de 400 mg (36%) și 500 mg (40%) decât în ​​grupul placebo (1%) (P <0,001, pentru ambele doze)

JAKARTA-2

JAKARTA-2 a fost un studiu internațional de fază II cu un singur braț, multicentric, la pacienții cu mielofibroză tratați anterior cu ruxolitinib.

Obiectivul primar a fost definit ca rata de răspuns a pacienților cu o reducere a volumului splinei de cel puțin 35% la sfârșitul celui de-al șaselea ciclu (după 24 de săptămâni) comparativ cu valoarea inițială.

Rezultat:

Obiectivul primar a fost atins la 31% (IÎ 95% 22%, 41%) dintre pacienți (populația ITT).