Cancerul de sân: semnătura genică susține alegerea terapiei

fundal

Femeile cu cancer mamar precoce primesc adesea terapii sistemice adjuvante constând din chimioterapie, terapie endocrină, agenți împotriva receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) sau combinații ale acestor medicamente. Deciziile de tratament se bazează pe caracteristicile tumorii (receptorul hormonal și starea HER2, gradul și dimensiunea tumorii și starea ganglionilor limfatici) și a pacientului (vârsta, starea menopauzei și starea performanței). Caracteristicile biologice individuale ale tumorii nu sunt luate în considerare.
Un număr semnificativ de pacienți cu cancer de sân sunt supra-tratați și astfel expuși riscului de efecte toxice din terapia adjuvantă fără a beneficia de aceasta.

Studiile de expresie genică au contribuit la prezicerea șanselor de succes ale tratamentelor adjuvante. Un astfel de test, semnătura de 70 de gene (MammaPrint), clasifică tumorile în grupuri cu prognostic bun sau rău pe baza riscului de metastaze la distanță după cinci și zece ani. Testul a fost aprobat de FDA americană.

Studiul MINDACT (Microarray în nodul negativ și 1 până la 3 boli pozitive ale ganglionilor limfatici poate evita chimioterapia) a investigat dacă testul, ca supliment la criteriile clinice patologice din practica clinică de rutină, ar putea fi utilizat pentru a identifica pacienții care ar beneficia de adjuvant terapie. Oamenii de știință au descoperit o supraviețuire excelentă la 5 ani fără metastaze la distanță de 94,7% (interval de încredere de 95% [CI] 92,5-96,2) la pacienții cu cancer mamar cu risc clinic și cu risc genomic scăzut care nu au primit chimioterapie [1].

Stabilirea obiectivelor

Oamenii de știință conduși de prof. Martine Piccart de la Institutul Jules Bordet de la Universitatea Libre de Bruxelles din Bruxelles, Belgia, au continuat să observe pacienții pe o perioadă mai lungă de timp și au efectuat o analiză exploratorie suplimentară în funcție de vârstă. Rezultatele au fost publicate în revista Lancet Oncology [2].

metodologie

MINDACT a fost un studiu multicentric, randomizat, de fază 3, realizat în 112 spitale academice și comunitare din nouă țări europene. Pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 70 de ani cu cancer mamar invaziv confirmat histologic (stadiul T1, T2 sau T3 operabil) cu până la trei ganglioni limfatici pozitivi, fără metastaze îndepărtate și cu o performanță OMS de 0 la 1 au fost incluși în studiu. Riscul genomic a fost determinat folosind MammaPrint 70-Gene-Signature și riscul clinic utilizând o versiune modificată a Adjuvant! Determinat online.

Pacienții cu risc clinic scăzut și cu risc genomic scăzut nu au primit chimioterapie. Pacienții cu risc clinic ridicat și genomic ridicat au primit chimioterapie (în principal pe bază de antracicline sau taxani sau o combinație a acestora). Pacienții cu rezultate de risc inconsistente (adică, pacienții cu risc clinic ridicat, dar cu risc genomic scăzut și pacienții cu risc clinic scăzut, dar cu risc genomic ridicat) și pacienții pentru care deciziile de tratament nu s-au bazat pe riscul clinic sau genomic au fost clasificate în funcție de chimioterapie într-un raport 1: 1.

Obiectivul principal a fost de a testa dacă supraviețuirea la distanță fără metastaze la cinci ani la pacienții cu risc clinic ridicat și cu risc genomic scăzut care nu au primit chimioterapie au avut o limită mai mică de 95% CI peste limita predefinită de non-inferioritate de 92%.

Oamenii de știință au analizat datele actualizate din faza de urmărire extinsă și au efectuat, de asemenea, o analiză exploratorie a unui posibil efect de vârstă (≤50 de ani față de> 50 de ani) și o analiză a statutului nodal pentru pacienții cu boală receptor hormonal pozitiv și HER2 negativ în populația intenționată de tratat de.

Rezultate

Între 8 februarie 2007 și 11 iulie 2011, 6.693 de pacienți au fost înrolați în studiu. La 26 februarie 2020, urmărirea mediană a fost de 8,7 ani (IQR 7,8 - 9,7).

Rata de supraviețuire actualizată la 5 ani fără metastaze la distanță la pacienții cu risc clinic ridicat, cu risc genomic scăzut care nu au primit chimioterapie (n = 644) a fost de 95,1% (IÎ 95% 93,1-96,6). Aceasta depășește limita predefinită de non-inferioritate de 92% și susține rezultatele analizei anterioare.

Populația cu intenție de tratament a constat în pacienți cu risc clinic ridicat și cu risc genomic scăzut cărora li s-a administrat aleatoriu chimioterapie (n = 749) sau nu (n = 748). Estimările de 8 ani ale supraviețuirii fără metastaze la distanță în această populație au fost de 92,0% (IÎ 95% 89,6-93,8) la pacienții cu chimioterapie față de 89,4% (86,8-91,5) la pacienții fără chimioterapie (raport de risc 0,66; IÎ 95% 0,48- 0,92).

O analiză exploratorie limitată la subgrupul de pacienți cu boală HER2 negativă cu receptor hormonal pozitiv (1.358 [90,7%] din 1.497 pacienți, dintre care 676 au primit chimioterapie și 682 nici unul) prezintă efecte diferite ale chimioterapiei asupra supraviețuirii de 8 ani fără metastaze în funcție de vârstă: 93,6% (IÎ 95% 89,3-96,3) dintre pacienții cu chimioterapie comparativ cu 88,6% (83,5-92,3) dintre pacienții fără chimioterapie 464 femei cu vârsta de 50 sau mai puțin (diferență absolută 5,0 puncte procentuale [SE 2,8, IC 95% -0,5-10,4]) și 90,2% (86,8-92,7) comparativ cu 90,0% (86,6 - 92,6) la 894 de femei cu vârsta peste 50 de ani (diferență absolută 0,2 puncte procentuale [2,1; -4,0 - 4,4]).

Supraviețuirea la distanță de 8 ani fără metastaze în analiza exploratorie prin status nodal la acești pacienți a fost de 91,7% (IÎ 95% 88,1-94,3) sub chimioterapie și 89,2% (85,2-92,2) fără chimioterapie la 699 pacienți cu nod negativ (absolut diferență 2,5 puncte procentuale [SE 2,3, IC 95% -2,1 - 7,2]) și 91,2% (87,2 - 94,0) comparativ cu 89, 9% (85,8-92,8) la 658 pacienți cu unu până la trei noduri pozitive (diferență absolută 1,3 procente puncte [2.4; -3.5-6.1]).

Concluzie

O perioadă de urmărire de aproape nouă ani a arătat adecvarea semnăturii de 70 de gene pentru a identifica un subgrup la femeile cu risc clinic ridicat, și anume la pacienții cu un risc genomic scăzut care, atunci când sunt tratați numai cu terapie endocrină, au o supraviețuire excelentă fără metastaze. Pentru aceste femei, amploarea beneficiului chimioterapiei suplimentare pentru terapia endocrină rămâne scăzută (2,6 puncte procentuale) și nu este crescută cu un efect pozitiv de nod. Prin urmare, utilizarea testului de semnare cu 70 de gene poate fi evaluată ca o încercare pozitivă de decalare.

Cu toate acestea, într-o analiză exploratorie, acest beneficiu s-a dovedit a fi dependent de vârstă și a fost observat doar la femeile sub 50 de ani, la care a atins o valoare prag relevantă clinic de 5 puncte procentuale. Autorii studiului suspectează că efectul s-ar putea datora unei suprimări a funcției ovariene cauzată de chimioterapie. Prin urmare, ar trebui să facă obiectul unor cercetări suplimentare pentru a determina dacă femeile mai tinere ar putea avea nevoie de o terapie endocrină crescută pentru a evita chimioterapia.

Studiul este înregistrat sub numărul NCT00433589 la ClinicalTials.gov și sub numărul EudraCT2005-002625-31 în baza de date europeană pentru studii clinice. Acesta a fost sprijinit financiar de cel de-al șaselea program-cadru al Comisiei Europene.

!-- GDPR -->