FAK promovează creșterea și progresia tumorii

fundal

Cancerul de sân de tip bazal este un cancer de sân agresiv, cu opțiuni de tratament limitate. Exprimarea și gradul de fosforilare a kinazei de adeziune focală citoplasmatică (FAK) sunt mult crescute în subtipurile de cancer de sân triple negative, inclusiv cancerul de sân bazal. Ca parte a mai multor cascade de transducție a semnalului, kinaza transmite semnale de la factorii de creștere și de la receptorii citokinelor și este implicată în creșterea tumorii și metastaze. Mecanismele dependente de kinază, precum și mecanismele independente de kinază joacă un rol aici.

FAK poate activa numeroși efectori din aval care sunt implicați în controlul supraviețuirii, proliferării și migrației celulelor tumorale. Acestea includ kinase Src, care la rândul lor activează moleculele adaptorului p130Cas și numeroase alte componente de transducție a semnalului, inclusiv cele ale căii de semnalizare Ras-Erk. În plus, FAK activează calea de semnalizare PI3K-AKT. Stimularea asociată a semnalizării mTOR protejează împotriva apoptozei și promovează supraviețuirea celulară. O dovadă directă a importanței FAK pentru cancerul de sân de tip bazal a fost până acum în așteptare. [1]

Stabilirea obiectivelor

În căutarea unor opțiuni de tratament eficiente pentru pacienții cu tumori mamare subtip bazale, cercetătorii din Statele Unite au investigat rolul kinazei de adeziune focală.

metodologie

Model de mouse MMTV-Wnt1

Calea de semnalizare canonică Wnt joacă un rol în tumorile mamare bazale umane. Acest lucru duce la stabilizarea β-cateninei, care poate pătrunde în nucleul celulei și transactivarea genelor țintă Wnt acolo. Expresia transgenică a ligandului Wnt Wnt1, care funcționează ca un proto-oncogen, utilizând potențatorul LTR MMTV (virusul tumorii mamare de șoarece) este suficientă pentru a forma adenocarcinoame mamare. Modelul de șoarece MMTV (mouse mammary tumor virus) -Wnt1 dezvoltă tumori de sân în principal ale subtipului bazal și este utilizat în cercetare pentru a elucida căile de semnalizare care sunt active în tumorile mamare bazale asemănătoare.

Îndepărtarea condiționată a FAK și mutația knock-in în domeniul kinazei

Pentru a investiga rolul FAK în acest subtip de cancer mamar, au fost generate cohorte de șoareci cu tumori controlate MMTV-Wnt1 cu ajutorul metodelor stabilite (de exemplu, knock-out și knock-in cu tehnologia Cre / loxP) în care FAK sau activitatea kinazei lor a fost dezactivată în mod deliberat. Analizele imunoblot au fost utilizate pentru a verifica îndepărtarea FAK sau a activității sale kinazice în celulele tumorale.

Metodele imunohistologice, imunhiostochimice și farmacologice, precum și analizele transcriptomice au fost utilizate pentru investigații ulterioare pentru a demonstra activitatea kinazei și a dezvălui căile de semnal implicate. Migrația celulară a fost analizată folosind un test de vindecare a rănilor, printre altele.

Rezultate

Analizele unei cohorte mari de pacienți cu cancer mamar (set de date METABRIC) cu 2509 de tumori au arătat că gena FAK a fost amplificată în 415 dintre tumori (21%). Pacienții cu o proporție crescută de FAK au avut un prognostic semnificativ mai rău (supraviețuirea mediană globală de 139,5 luni) decât pacienții fără amplificare FAK (supraviețuirea globală mediană de 164,3 luni). Investigațiile și stratificarea ulterioară în funcție de subtipul bazal-asemănător au indicat un rol decisiv pentru FAK în tumorile mamare bazale asemănătoare.

Cohortele de șoareci generate pentru a investiga rolul FAK au fost caracterizate în ceea ce privește dezvoltarea și creșterea tumorii, precum și metastaza. La șoarecii în care FAK a fost îndepărtat sau activitatea kinazei a fost inhibată, creșterea și metastaza tumorilor au fost suprimate semnificativ în comparație cu șoarecii martor MMTV-Wnt1. Examinările imunohistologice ale secțiunilor de țesut ale plămânilor au arătat că șoarecii fără activitate FAK au avut mai puține metastaze pulmonare decât șoarecii martor. În timp ce una până la patru (dar mai mult de două) metastaze pe secțiune au fost numărate la șoareci martori, doar una până la două metastaze pe secțiune au fost găsite la șoareci la care FAK sau activitatea kinazei sale a fost oprită.

Analizele imunohistochimice au arătat că absența FAK duce la creșterea apoptozei celulelor tumorale, care se bazează pe un mecanism autonom. Angiogeneza perturbată sau infiltrarea citotoxică a celulelor T ar putea fi excluse ca cauză.

Investigațiile ulterioare ale mecanismelor care stau la baza celulelor tumorale imortalizate au arătat că îndepărtarea FAK din celulele tumorale a dus la o sensibilitate crescută la moartea celulară indusă de stres ER (reticul endoplasmic). În plus, s-a observat o migrație redusă a celulelor tumorale și o formare redusă a sferelor tumorale (metastaze). Analizele transcriptomice indică o reglare descendentă a căii de semnalizare AKT-mTOR. S-ar putea arăta că FAK nu influențează expresia mTOR, ci activitatea sa.

Pe scurt, datele arată că FAK este necesară în tumorile conduse de Wnt1 pentru a activa căile de semnalizare AKT-mTOR.

Concluzie

FAK reprezintă o potențială țintă terapeutică pentru tratamentul cancerului de sân al subtipului bazal, deoarece kinaza nu este necesară pentru dezvoltare, ci pentru supraviețuirea și progresia tumorilor.

!-- GDPR -->