Încărcarea mutației tumorale: biomarker pentru terapie cu inhibitori ai punctului de control

fundal

Terapia cu inhibitori ai punctului de control imun (cum ar fi anticorpii anti-CTLA-4 sau anti-PD-1 / PD-L1) este o încercare de a preveni celulele canceroase să suprime sistemul imunitar al organismului. Prin urmare, sistemul imunitar poate suprima creșterea și dezvoltarea celulelor tumorale. Această abordare revoluționară funcționează foarte bine pentru unii pacienți, dar este ineficientă pentru alții. Testele sau biomarkerii care identifică în prealabil acei pacienți pentru care o astfel de terapie este promițătoare nu au existat încă. Cu toate acestea, acestea ar fi de ajutor, astfel încât pacienții care este puțin probabil să beneficieze de terapie pot economisi timp prețios și pot trece la metode alternative în timp util. Datele din studiile anterioare mai mici indică faptul că sarcina mutației tumorale (TMB) este asociată cu succesul terapiei cu inhibitori ai punctului de control imun, cel puțin în unele tipuri de tumori.

Sarcina mutației tumorale (TMB) descrie rata mutației într-o tumoare specifică și este calculată din numărul total de mutații somatice nesinonime și numărul total de megabaze secvențiate.

Stabilirea obiectivelor

Numeroși oameni de știință conduși de Robert M. Samstein de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), New York, SUA au investigat într-un studiu la scară largă cu diferiți pacienți cu cancer dacă sarcina mutației tumorale este un biomarker în general adecvat și poate oferi informații despre dacă un pacient cu cancer al terapiei cu inhibitori ai punctului de control beneficiază sau nu [1].

metodologie

Datele clinice și genomice de la 1.662 pacienți cu cancer avansat care au fost supuși terapiei cu inhibitori ai punctelor de control și mai mult de 5.000 de pacienți care nu au primit tratament cu inhibitori ai punctelor de control au fost analizate ca parte a acestui studiu. Pacienții cu diferite tipuri de tumori au fost incluși în studiu. Pentru profilarea genomică a țesutului tumoral a fost utilizată o metodă de secvențiere de generație următoare (MSK-IMPACT) autorizată de Agenția Americană pentru Medicamente (FDA). Aceasta a permis identificarea mutațiilor somatice în secvențele exonice ale unui grup predefinit de 468 de gene relevante pentru cancer și determinarea TMB.

Oamenii de știință au examinat apoi relația dintre TMB somatic non-sinonim și rata de supraviețuire după terapia cu inhibitori ai punctului de control imun.

Rezultate

Pacienții cu o încărcătură mutațională mai mare au reacționat mai bine la terapia cu inhibitori ai punctului de control imun decât pacienții cu TMB mai scăzut. Pentru fiecare tip de histologie, 20% dintre pacienții cu cele mai multe mutații au fost combinate într-un singur grup (grup TMB-high). În general, o sarcină mare a mutației tumorale a fost asociată cu o rată de supraviețuire mai bună după terapia cu inhibitori ai punctului de control. Același lucru a fost observat pentru tipurile de tumori individual (cu excepția gliomului). Cu toate acestea, pragul peste care terapia cu inhibitori ai punctului de control imun este asociat cu o rată de supraviețuire crescută variază de la tipul tumorii la tipul tumorii.

Dacă pacienții nu au primit tratament cu inhibitori ai punctului de control imun, un TMB ridicat nu a fost asociat cu o rată de supraviețuire îmbunătățită.

Principiul de bază nu este încă cunoscut. O explicație ar putea fi că ratele mai mari de mutație duc la proteine ​​celulare mai modificate, care pot fi apoi mai ușor recunoscute de sistemul imunitar.

Concluzie

Cu cât sarcina mutației tumorale este mai mare, cu atât este mai probabil ca pacientul să beneficieze de terapia cu inhibitori ai punctului de control imun. În special, având în vedere toxicitatea ridicată a imunoterapiei, variabilitatea ridicată a răspunsului la această terapie și costurile ridicate ale tratamentului, o posibilă predicție a perspectivelor terapeutice capătă importanță. În viitor, sarcina mutației tumorale ar putea fi determinată înainte de a începe tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control, pentru a evalua șansele de succes ale terapiei și, în caz de îndoială, pentru a putea trece la metode alternative în timp util.